论文笔记 (2017)：RNA结构预测背景和方法

RNA结构

一级结构

即核苷酸序列。新一代高通量测序技术可以全面快速地获得特定细胞或组织在某一个状态下几乎所有转录本的序列信息和表达信息。

二级结构

• 碱基互补配对形成的局部双螺旋 (helix) 结构

  • 碱基配对
    • A-U
    • G-C
    • G-U：摇摆碱基配对
  • 双螺旋
    • A型：碱基序列更短更紧凑，碱基平面与螺旋轴有一定角度
    • B型（DNA常见）：碱基平面与螺旋轴几乎垂直

• 未配对的碱基形成的环状 (loop) 结构

  • 发夹环
  • 突起
  • 内环
  • 多分枝环
  • 单链区
  • 赝结：存在碱基配对 (i, j) 和 (k, l)，满足：i < k < j < l

  

二级结构预测

给定RNA的一级结构，理论计算出二级结构。

二级结构预测重要性

• 二级结构预测是三级结构预测的必要基础，准确的二级结构预测结果可以大大提高三级结构预测准确度。
• RNA的同源性和保守性特征都是建立在二级结构基础上的

预测方法（2017年以前）

• 多序列比对算法
• 基于自由能的单序列的折叠算法

赝结预测比较困难，被证明为NP完全性问题

三级结构

一级结构折叠成特定的二级结构，二级结构单元间相互作用形成特定的相对取向，最终形成特定的三维结构。

重要因素

• 两个或多个helix连接处 (junction) 的局部构象
• 和序列有关的特异相互作用：三螺旋网络和tetraloop–receptor（四碱基环–受体相互作用）等等
• 非序列特异性作用：稳定的堆积和骨架相互作用

四级结构

RNA的四级结构指的是RNA与RNA、RNA与DNA或RNA与蛋白质间相互作用形成的复合体结构，例如核糖体。

三级结构预测

基于知识的预测方法

• 基于图像的方法：提供图形界面,允许用户通过操作或者组装片段来构建RNA三级结构
• 基于同源建模的方法：依赖数据库，且RNA有高度柔性，结构受环境影响大，同源建模并不总是有效，经常与其他方法结合。

基于物理的预测方法

• 全原子模型：基于全原子分子力场的分子动力学。
• 粗粒化模型：将一组功能团原子当作一个bead（珠子）

挑战

• 考虑长程相互作用，可能的解决方法：缩小采样空间
• RNA执行功能时具有动态结构，可能的解决方法：基于二级结构组装
• 由于结构的高度柔性和高负电性，RNA三级结构对溶液环境非常敏感